Mistura racêmica e complementariedade

Farmácia

14/03/2013

Até a década de 1960, quando ocorreu a tragédia decorrente do uso indiscriminado da forma racêmica (mistura em quantidades iguais de dois enantiômeros de uma molécula quiral, cuja atividade óptica não desvia o plano da luz polarizada, nem para a esquerda, nem para a direita) da talidomida por gestantes (utilizado como sedativo leve), resultando no nascimento de crianças com deformações nos membros superiores e inferiores, importância da configuração absoluta na atividade biológica das moléculas se manteve adormecida.

Após a tragédia ocorrida, um estudo do metabolismo da talidomida permitiu evidenciar que o enantiômero (S) era oxidado levando à formação de espécies eletrofílicas reativas do tipo areno-óxido, que reagem com nucleófilos bioorgânicos, induzindo teratogenicidade, enquanto o ananiômero (R) era responsável pelas propriedades sedativas e analgésicas e não sofria este processo de oxidação.

Este episódio é conhecido como o início de uma nova era no desenvolvimento de fármacos, onde a quiralidade passou a ter grande destaque. E portanto, uma investigação cuidadosa do comportamento de fármacos quirais, frente a processos que influenciam, tanto a fase farmacocinética, quanto a fase farmacodinâmica passaram a ser indispensáveis antes liberação para uso terapêutico.

A atividade biológica diferente de substâncias quirais foi pioneiramente proposto por Easson e Stedman (1933). Estes pesquisadores propuseram que o reconhecimento molecular de um fármaco, que apresente apenas um carbono assimétrico, deveria envolver a participação de pelo menos três pontos de reconhecimento pelo biorreceptor. Desta maneira, o reconhecimento do antípoda correspondente ao fármaco pelo mesmo sítio receptor não seria tão eficaz devido à perda de um ou mais pontos de interação complementar.

O enantiômero (S) é reconhecido por estes receptores através de três principais pontos de interação: a) sítio de interação hidrofóbica: que reconhece o grupamento lipofílico naftila do propranolol; b) sítio de doador de ligação de hidrogênio: que reconhece o átomo de oxigênio da hidroxila da cadeia lateral do propranolol; c) sítio de alta densidade eletrônica: que reconhece o grupamento amina da cadeia lateral (interações do tipo íon-dipolo). Já o enantiômero (R)-propranolol apresenta-se praticamente destituído das propriedades β-bloqueadoras para o tratamento da angina de peito, devido à menor afinidade fármaco-receptor decorrente da perda do ponto de interação (b) (ligação de hidrogênio), e apresentando por sua vez propriedades indesejadas relacionadas à inibição da conversão do hormônio da tireóide tiroxina à triiodotironina.