Medicamentos antimitóticos com atuação no sítio de ligação colchicina

Farmácia

02/08/2014

O câncer é uma doença que vem ganhando destaque no cenário mundial por estar se tornando um problema de saúde pública. Dados da Organização Mundial da Saúde estima-se que até 2030 teremos 27milhões de novos casos e 17 milhões de óbitos e o maior efeito desse aumento será melhor observado em países de baixa e média renda (Ministério da Saúde, 2011).

Segundo Barros (2011), Câncer é uma doença causada pela proliferação anormal das células, formando tumores. Na maioria dos tumores, os mecanismos fisiológicos estão com “defeito” na sua regulação e normalmente está associado a fatores genéticos.

Existem vários tipos câncer, como exemplo podemos citar o de pele, pulmão, mama, fígado, estômago, rim, ovário, cérebro, próstata, pâncreas e ossos, sendo responsáveis anualmente pela morte de mais de 4 milhões de pessoas em todo mundo. O tratamento para câncer varia de acordo com o tipo e a gravidade da doença ( Barros, 2011). Por haver semelhança entre células malignas e normais do corpo, o desafio para o tratamento de cânceres é a diferenciação entre essas células. Normalmente, o tratamento dos casos de câncer se dá pela combinação de técnicas diferentes como, por exemplo, quimioterapia e cirurgia.

A quimioterapia, diferente da radioterapia e da cirurgia, é usada em tratamento que atua em todo corpo, ou seja, sistêmico, à base de fármacos que impossibilitam a reprodução celular e, por consequência, levam à morte das células malignas. Estes fármacos podem ser administrados de forma isolada (monoquimioterapia) ou podem ser combinados (poliquimioterapia), sendo que a combinação de fármacos apresenta resultados mais eficientes, pois obtém maior resposta a cada aplicação, diminuindo assim o risco de resistência a eles e conseguindo alcançar as células em várias fases do seu ciclo. Nos dias de hoje, um alvo quimioterápico significativo são os microtúbulos, que possui extrema importância à replicação celular, pois se tornam ineficientes em presença de alguns produtos naturais, os quais serão abordados mais adiante.

MÉTODO

Pesquisou-se em bases de dados Medline, Lilacs e Scielo artigos do sobre o tema: “Agentes antineoplásicos que interagem com o fuso mitótico”. Foram selecionados trinta e sete artigos de idioma português e inglês, sendo em sua grande maioria de língua inglesa. Em seguida, realizou-se uma revisão sistemática extraindo dados compatíveis ao tema.

MICROTUBULOS

Segundo Jouk and Giannakakou ( 2005) ,os microtúbulos são polímeros celulares formados por filamentos proteicos (tubulinas e almetralopina) em forma de tubo montada a partir de polímeros de α-e β-tubulina heterodímeros e que fazem parte do citoesqueleto. Realizam diferentes papéis dentro da célula que são essenciais na proliferação celular, ajudando no tráfego, na sinalização e na migração em células eucarióticas. De acordo com Pasquier et all (2008), esses podem ser utilizados como pesticidas, antiparasitários e, principalmente, como agentes anticancerígenos, por terem ação essencial na divisão celular, sendo assim altamente dinâmicos e extremamente sensíveis a inibidores. Isso explica por que os compostos que alteram a função de microtúbulos tem provado ser altamente ativo em doentes com câncer.

Segundo Jordan (1998), um importante comportamento dinâmico é a "instabilidade dinâmica", que se trata de um processo em que os microtúbulos são capazes alternar entre as fases de crescimento sustentado lento e encurtamento rápido e sustentado. O segundo comportamento dinâmico, denominado "treadmilling", é o crescimento líquido nos extremos maiores e encurtamento líquido nas extremidades menores. Os mecanismos controladores do grau em que uma determinada população de microtúbulos são expostos um ao outro são mal compreendidos, mas, envolvem pelo menos as ações das diferentes proteínas reguladoras, que tem capacidade de modular a dinâmica e estabilidade desses microtúbulos. Importante evidência indica que o anti-mitótico fármacos vantajosos para o tratamento de câncer desempenham poderosos efeitos sobre a dinâmica dos microtúbulos do fuso, reproduzindo as ações das proteínas reguladoras.

Na atualidade, existem três tipos de ligação de drogas bem determinadas nos sítios na β-tubulina: o domínio da vinca, o local e o taxano, e o sítio de colchicina. O domínio da vinca está localizado de forma adjacente ao sítio de troca GTP obrigatório em β-tubulina. O sítio do taxano está localizado na parte hidrofóbica, entre a interface lateral e adjacente dos protofilamentos, no interior do lúmen do microtúbulo. Por fim, o sítio da colchicina está localizado na parte intra-dimer interface entre β-tubulina e α-tubulina. O CICLO CELULAR

Segundo Souza (2004), o ciclo celular é basicamente o programa para o crescimento e a divisão (proliferação) celular. Há quatro fases no ciclo celular: G1, S, G2 e M. A fase G1 é definida por apresentar expressão de genes e síntese proteica, permitindo o crescimento da célula e produção das proteínas necessárias para que ocorra a síntese do DNA. A fase S responsável pela replicação do DNA da célula, possuindo então duas fitas completas de DNA. Durante a terceira fase, G2, a célula irá crescer novamente e sintetizar as proteínas essenciais para o processo de divisão celular. Após completar essa fase, a célula irá entrar na fase M, na qual a célula irá passar por um processo chamado “citocinese”, dando origem a duas células filhas, completando assim o ciclo celular. Nesse ciclo, o alvo dos fármacos que possui capacidade de atuarem na estabilização dos microtúbulos é a metáfase, impedindo a fase G2-M na anáfase (Figura 1), podendo levar à morte celular ou à resistência das células aos fármacos utilizados, sobrevivendo e continuando a se multiplicar.

Fig 1: Ciclo da divisão celular onde os fármacos que são capazes de estabilizarem os microtúbulos atuam.

É de suma importância ficar bem claro que as drogas quimioterápicas atuam por intervenção direta no metabolismo da célula, quer seja na duplicação do DNA, na síntese de RNA, na síntese protêica e nas fases S, G1, G2 e M do ciclo celular, com consequente parada da via metabólica e evidente morte da célula. Já na fase G0 do ciclo celular as drogas não tem ação considerável (Ponchet et all 2003).

FÁRMACOS

Os fármacos antineoplásicos são classificados de acordo com o seu mecanismo de ação citotóxica, que são os agentes alquilantes e antimetábolitos, os de ação fisiológica (hormônios) ou ainda os originados a partir de produtos naturais. Os agentes que não se enquadram nessas categorias são classificados como miscelânea (tabela 1).

Nos últimos anos, a descoberta de novos agentes ocorreu a partir de produtos naturais mais convencionais, como paclitaxel, e de agentes semi- sintéticos, como o etopósido.Todos esses avanços só foi possível graças a evolução da biologia do câncer, e atualmente vem crescendo os estudos a respeito dos produtos naturais e será foco de nossas discussões.

 

Tabela1- Classificação Dos agentes Anti neoplásicos
Classe	Tipo	Droga
Agentes alquilantes	Mostardas nitrogenadas	Mecloretamina Ciclofosfamida Melfalam Clorambucil
	Etileniminas e metilmelaminas	Tiotepa Altretamina TEM
	Alquil sulfonato	Bussulfam
	Nitrosuréias	Carmustina (BCNU) Lomustina (CCNU) Semustina Estreptozocina
	Triazenos	Dacarbazina Temozolomida
Antimetabólitos	Análogo do ácido fólico	Metotrexato
	Análogos das pirimidinas	5- Fluoracil Floxuridina Idoxuridina Citarabina Capecitabina Azacitidina Gencitabina
	Análogos das purinas	Mercaptopuria Fludarabina Tioguanina Pentostatina Cladribina
Produtos Naturais	Alcalóides da Vinca (antimitóticos)	Vincristina Vimblastina Vinorelbina Vindesina
	Taxanas (promoção de microtúbulos)	Paclitaxel Docetaxel
	Epipodofilotoxinas (complexação comTopoisomerase II e DNA)	Etoposida Teniposida
	Análogos da camptotecina (inibição de topoisomerase I)	Irinotecam Topotecam
	Antibióticos	Dactinomicina Daunorubicina Doxorubicina Valrubicina Idarubicina Epirubicina Mitoxantrona Bleomicina Mitomicina Plicamicina
	Modificadores de resposta biológica	Interferon alfa Interleucina 2
	Enzimas	L-asparaginase
Miscelânea	Complexos de platina	Cisplatina Carboplatina Oxaliplatina
	Uréia substituída	Hidroxiuréia
	Derivado de metilidrazina	Procarbazina
	Supressor adrenocortical	Mitotano (o,p’ -DDD) Aminoglutetimida
	Inibidor da tirosina quinase	Imatinib Trastuzumab Rituximab

* Dados extraídos do site da Anvisa

Nos últimos anos, a descoberta de novos agentes ocorreu a partir de produtos naturais mais convencionais, como paclitaxel, e de agentes semi- sintéticos, como o etopósido.Todos esses avanços só foi possível graças a evolução da biologia do câncer.

Segundo Ponchet et all (2003) , as drogas citostáticas são divididas em diferentes classes, levando em conta sua sua interferência no metabolismo celular e sua constituição química.

As drogas que interferem na estrutura dos microtúbulos e impedem a sua função são divididas em dois grupos: “estabilizantes” ( taxanos ) e “desestabilizantes” ( vincas ). Um outro local de ligação da droga à tubulina é o sítio de ligação a colchicina, que mesmo não sendo semelhante às vincas, a nível de estrutura molecular, possui também um fenótipo “desestabilizador”.

Atualmente estão disponíveis quimioterápicos como os taxanos e uma variedade de alcalóides de vinca, para o tratamento de um largo espectro de tumores malignos humanos. No entanto, essas duas classes de drogas possuem como alvo diferentes tipos de câncer. Os taxanos (paclitaxel e docetaxel) são empregados principalmente contra uma gama de tumores sólidos, tais como de mama, ovário, gastro-esofágico, bem como cânceres da cabeça e do pescoço e câncer do pulmão. Por outro lado, os alcalóides de vinca, tais como vimblastina, vincristina e vinorelbina, são mais frequentemente utilizados para malignidades hematológicas, tais como linfomas e leucemias.

Devido alta toxicidade da colchicina, ela em si, não é utilizada como agente anticancerígeno, mas as calconas estão sendo pesquisadas quanto à sua ação anticancerígena.

Os mecanismos de ação dos agentes antineoplásicos que afetam a função microtubular têm sido mais esclarecidos ao longo da última década, indicando que, possuem locais de ligação diferentes para estes agentes e que eles, em concentrações baixas, interferem na dinâmica dos microtúbulos (crescimento / encurtamento), e em altas concentrações recordam a agregação ou dissociação microtubular.

Figura 2. Atividade dos agentes quimioterápicos antineoplásicos,dependendo da fase do ciclo celular

COLCHICINA

A colchicina tem sido associada aos microtúbulos, e é a clássica ligação tubulina-agente. A tubulina já foi conhecida como "proteína colchicina vinculante", e a colchicina foi usada nas preparações purificadas da primeira tubulina. Isoladamente do açafrão prado, Colchicum autumnale, a colchicina é um alcalóide muito solúvel, conhecido por ser um tratamento eficiente para a gota, e é empregado para esse tipo de tratamento até hoje. Sua alta toxicidade, entretanto, impossibilita seu uso em outras terapias.

A colchicina é um dos primeiros fármacos anti-mitóticos que vem sendo estudada e investigada, levando em conta a compreensão da ação da droga nos microtúbulos. A droga leva a vários efeitos na tubulina, principalmente a uma mudança na estrutura secundária da proteína, causada pela ligação a um local de alta afinidade no heterodímero tubulina. Esta ligação depende da temperatura e é irreversível. A temperatura induz a uma alteração na estrutura do dímero, dificultando a montagem de tubulina, levando a um parcial desdobramento da estrutura secundária da β-tubulina no terminal carboxi. Sugere-se que este desdobramento é responsável pela perturbação das regiões da proteína necessárias para a formação de microtúbulos. A colchicina pode adicionalmente ligar-se a um segundo sítio de afinidade, menor que a tubulina, denominado ”manner”.

Muitos empenhos têm sido voltados para análogos simplificados de colchicina, como exemplificado pela MTC. Sintetizada como parte de um estudo de análogos bifuncionais, a MTC liga-se ao local de colchicina da tubulina e impossibilita a montagem de microtúbulos em concentrações semelhantes à da colchicina em si.

A. Carbamatos aromáticos

Num empenho para preparar análogos de metotrexato o conhecido como agente anticancerígeno, que é um inibidor da enzima Di-hidrofolato-redutase (DHFR), determinado número de dihydropiridopyrazinas foram sintetizados de acordo com precursores dos inibidores de propostas e ensaiados para a atividade anticancerígena. Estes intermediários impedem o crescimento das células, mas não por inibição DHFR. Segundo Temple (1982), os carbamatos demonstrou ligar-se a tubulina em concentrações nanomolares, bloqueando a formação de microtúbulos e também inibindo a ligação da colchicina. De acordo com Temple (1991), os carbamatos adicionaram atividades e mostraram um número de células resistentes a múltiplas drogas (Woo and H. T. Lee, 1994).

Muitos derivados sintetizados possuem geometrias planares, mas os compostos com maior atividade foram mostrados por modelagem molecular para ser enrugada, dando uma leve torção entre o fenil e anéis pirazina (McGown and B. W. Fox, 1982). Este aumento na atividade, com as moléculas de franzidos, sugere que se trabalhe fazendo uma relação entre as formas das ampethinile, colchicina e combretastatina e, a sua capacidade de ligar-se à tubulina.

Segundo Sackett et all (1993), o quinazolona difenil relacionada (figura 6) também possui ação anti-mitótica potente, e é altamente ativo in vivo. O composto é altamente insolúvel, embora a incorporação do composto em lipossomas (várias camadas concêntricas de bicamadas lipídicas) transmita solubilidade em água para a

O quinazolona difenil relacionada também possui ação anti-mitótica potente, e é altamente ativo in vivo. O composto é altamente insolúvel, embora a incorporação do composto em lipossomas (várias camadas concêntricas de bicamadas lipídicas) transmita solubilidade em água para a droga, permitindo o transporte para dentro da célula. Estando dentro da célula, o lipossoma shell se espalha, deixando o fármaco livre para exercer os seus efeitos. Pesquisas complementares sobre estes compostos estão sendo feitas (Ludena, Roach 1990).

Em uma segunda série relacionada, um número de imidazol piridinas produzidos, substituição do anel de piridina com um sistema de anel de imidazol, e estes também demonstraram atividade contra a formação de microtúbulos in vitro, e alguma atividade in vivo. Todavia, estes compostos eram muito menos do que os dihydropyridopyrazines. As atividades dos dihydropyridopyrazines incentivou a se estudar uma série de derivados de piridina, análogos relacionados com a pirazina onde tem o anel aberto, representado pela molécula demonstrada na (figura 9). Também foi demonstrado alguma atividade anti-tubulínica in vivo (Fitzgerald 1976).

Segundo Li (1998), o bis-carbamato (figura 10), também apresenta propriedades inibidoras de tubulina in vitro, e é ativada em concentrações micromolar. Estes compostos, juntamente com a sua forma cíclica e análogos acíclicos, possuem a funcionalidade de carbamato aromático, isto é, Ar-NHCO2R, e, são também relacionadas com nocodazole e tubulazole-C .

Segundo Van Belle ( 1993), utilizado como um tratamento para as infecções por Leishmania parasitária, o tubulazole-C verificou-se ser citotóxico para as células de mamíferos, bem como para os organismos parasitas. Análises desta toxicidade demonstraram que a droga era um microtúbulo eficaz em desestabilizar agentes, sendo mais eficaz do que a colchicina e o nocodazol. Tumores sólidos parecem ser susceptíveis ao tratamento. No entanto, o tubulazole-C mostrou ser pouco solúvel em água, o que levou ao desenvolvimento de derivado mais solúvel, o erbulazole , que mostrou um aumento de 10 vezes na atividade.

B. As calconas

Segundo Peyrot (1992), verificou-se potentes agentes citotóxico que são as series de calconas(fígura 12), tipificados por 15, com valores de IC50 de cerca de 4 nM em ensaios de HeLa cells. Segundo Further atividade promissora contra linhagens de células também apresentou leucemia L1210 e B16 de melanoma. As calconas também se ligam à tubulina e induzir a paragem da mitose em culturas de células. Estudos em modelos de tumores em animais apontam que estes fármacos são até 300 vezes mais eficaz bloqueando a divisão de células do que a colchicina. As calconas são deslocadas de seu local de ligação a tubulina ligando-se, total ou parcialmente, para o local de colchicina tubulina.

C. Combretastatina

Isolado no Sul da Africa, Combretum caffrum, combretastatina A-4 é um dos anexos mais simples para mostrar as consequencias do anti-mitóticos, por influência mútua com o sítio de ligação de colchicina tubulina, e é um dos inibidores mais fortes da ligação colchicina atualmente conhecidos. Segundo Cushman (1993 ), não é só o seu espectro de atividade impressionante, mas combretastatina A-4, não é reconhecido pela resistência a vários fármacos (MDR) de bomba, uma bomba celular que rapidamente expulsa moléculas estranhas, incluindo muitos fármacos anticancerígenos, a partir da célula.

Além disso, tem sido mostrado recentemente que a combretastatina A-4 pode bloquear a angiogénese (o crescimento e desenvolvimento dos vasos sanguíneos), um processo efetivo para o crescimento do tumor. Devido a esses fatores, combretastatina A-4 foi estimado para testes clínicos, sob a supervisão da Campanha de Pesquisa do Câncer, ainda que o avanço deles tenha sido dificultado pela baixa solubilidade em água da droga. Ultimamente um grande interesse nesta área está tentando formar novos equivalentes da combretastatina potentes, com solubilidade aumentada(Wood 1993).

Segundo Hamel (1988), entre estes estão uma série de cloridrato benzilanilina, tipificados pelo composto ( figura 14). Estes altamente solúveis em água, compostos se unem à tubulina da mesma configuração como combretastatina A-4, com os valores de IC50 na região de 3,5 µm em ensaios de tubulina de ligação.

Segundo Jordan et all ( 1998) , atualmente, o núcleo de combretastatina foi unido a um pequeno número de unidades de açúcar, numa experiência de produzir análogos solúveis em água. Na maioria destes compostos foi a combretastatina glucuronido (figura 15), que apesar de altamente solúvel em água, foi cerca de 100 vezes menos potente.

Uma segunda classe de análogos produzidos na tentativa de copiar a combretastatina são os diphenylselenides e diphenylsulfides, exemplificados pelas figuras 15 e 16. Estes compostos porém, não parecem bloquear a formação de microtúbulos, mas a interromper o ciclo celular e causar a paragem da mitose, por interação com os microtúbulos. Agentes das figuras 15 e 16 ligam fortemente à tubulina, mas, ao contrário de combretastatina A-4, que parece promover a formação de microtúbulos, e podem não se ligar ao sítio colchicina na tubulina. Pensa-se que a ligação dos compostos das figuras 15 e 16, para o dímero podem de alguma forma modificar a estrutura da proteína tubulina, para que ocorra a polimerização ocorra.

O produto isolado a partir de Colchicum cornigerum, cornigerine (figura 17) se assemelha a um híbrido de colchicina, podofilotoxina, e steganacin. Como era de se esperar, talvez, a partir da sua semelhança estrutural, cornigerine liga-se ao local da colchicina na tubulina e provoca efeitos análogas com um aumento de aproximadamente três vezes na potência (Batra 1986)

D. Curacin A

Isolado a partir da cianobactéria azul-verde, majuscula Lyngbya, curacin A estrutura representada na figura 18 é uma de uma origem de lípidos naturais encontrados relacionados para bloquear a formação de microtúbulos e a ligação da colchicina à tubulina dímeros. Isolado em rendimentos grandes (8-10% w / w) a partir do extrato bruto de bactérias, curacin, é o mais potente desta família, e tem um valor de IC50de 1,8 pM em células de hamster chinês B1 Aux (Brabander et all 1986). De acordo com Licchius et all ( 1994),os estudos têm mostrado que curacin compete com colchicina em ensaios de tubulina de ligação, mas não com os alcalóides da vinca, estabelecendo o seu modo de ação, tal como um membro da classe dos inibidores da colchicina montagem de microtúbulos. A atividade deste composto deu origem a uma grande quantidade de interesse na sua síntese A e um número de grupos relataram recentemente sínteses totais.

E. Dietilestilbestrol

Desenvolvida em 1940, como um estrogênio sintético, e usado no tratamento da ameaça de aborto, dietilestilbestrol foi encontrado para induzir tumores cervicais e vaginais nas filhas de alguns mulheres tratadas com a droga. Este efeito foi neoplásicas causadas por despolimerização de microtúbulos e de ligação para o local de colchicina tubulina ( Jordan et all 1998).

F. 2-Metoxiestradiol

O metabolito natural da hormona de mamíferos de estradiol, 2-metoxiestradiol (figura 20), é desenvolvido no corpo, por oxidação no fígado, seguido de O-metilação. O 25-diol é citotóxico para várias linhagens de células tumorais, liga-se ao local de colchicina tubulina, induzindo o desenvolvimento de microtúbulos anormais(Shi et all 1995). Além disso, o composto impede a angiogênese. Interessantemente, metoxiestradiol não parecem causar desestabilização dos microtúbulos, em concentrações aceitáveis para a ligação de tubulina e bloqueio mitótico e provoca pouca alteração perceptível na morfologia dos microtúbulos montados. Pensa-se que os Metoxiestradiol desempenham os seus efeitos por meio da alteração da dinâmica de polimerização da tubulina(Cushman et all 1995).

G. Nocodazol

Descoberto como parte de um esforço para encontrar agentes eficazes contra os helmintos parasitas Ascaris lumbricoide, (que infecta cerca de um quarto da população do mundo e é responsável por desnutrição da proteína e má absorção da vitamina A), o nocodazol (figura 21) é o membro mais ativo de uma família de derivados do benzimidazol (Arai 1983). São inibidores competitivos da ligação da colchicina à tubulina, embora não tenha um anel trimetoxifenilo, comum a muitas colchicina local ligantes, espera-se que o grupo fenil possa agir se ligando ao mesmo local que o anel e colchicina trimetoxifenil (Hanaoka et all 1986) .

Segundo Jordan et all ( 1998), trabalhos adicionais nesta área levaram a 1069C , que foi desenvolvido a fim gerar um agente seletivo e desestabilizador de microtúbulos. O composto da figura 22 possui eficácia em concentrações nanomolares e em um ensaio padrão contra a tubulina cerebral (cerca de cinco vezes mais potente como um desestabilizador de microtúbulos colchicina). Esta atividade é comparável à dos alcalóides da vinca. Esse composto também apresentou toxicidade útil contra uma variedade de alcalóide da vinca e as linhas de células resistentes à adriamicina tumorais.

H. podofilotoxina, etoposido, e teniposido

Segundo Harayama et all ( 1996), o principal componente de uma mistura resinosa é conhecida como podofilina, isolada a partir das raízes secas da mandrágora americana Podophyllum peltatum, podofilotoxina (figura 23) foi utilizada como um tratamento durante anos para as condições que variam de esclerose do fígado, através de constipação, reumatismo, e câncer. Mais recentemente, a podofilotoxina foi utilizada para ligar rapidamente e reversivelmente a pelo menos parte do local de ligação da colchicina à tubulina, e liga-se como um inibidor competitivo. A facilidade de reversibilidade e a dependência de uma temperatura baixa de ligação, entretanto, indicam que a ligação não ocorre num local completamente idêntico à da colchicina.



Figura 23. Estrutura química da podofilotoxina.

Juntamente com outras utilizações médicas, a podofilotoxina pode ser utilizada topicamente, por exemplo, para o tratamento de verrugas venéreas, mas é demasiado tóxico para ser de uso clínico para a quimioterapia do câncer. Para acabar com este problema, os dois análogos semissintéticos menos tóxicos, etoposide e teniposide (figura 24), foram desenvolvidos( Ji et all 1997).

Segundo Attalla et all ( 1996), etoposide, ou VP-16, é atualmente utilizado no tratamento de pequenas células do pulmão, testículo e linfóides malignas do câncer, entre outros. Entretanto, a fraca solubilidade em água limita a eficácia do medicamento, tendo que ser administrado por via intravenosa em uma formulação complexa. Apesar destes problemas, etoposide é um agente anti-mitótico clinicamente muito útil, e muito utilizado em quimioterapia de combinação. O teniposide parece ser um agente clínico pouco útil, embora seja submetido a ensaios em terapia de combinação para o tratamento de tumores cerebrais metastáticos.Embora estes agentes se liguem à tubulina, funcionam principalmente por inibição da DNA topoisomerase II, uma enzima envolvida no dobramento e desdobramento do DNA durante a replicação celular, ao invés de interacções microtubulares.

I. Sanguinarina, quelidonina, e queleritrina

De acordo com D’Amato et all (1994), isolado na forma de um componente de rastreio a partir das sementes da papoila de ópio, Papaver somniferum, a sanguinarina (figura 25) é um inibidor natural da benzofenantridina. A ligação da colchicina e podofilotoxina à tubulina é reversível. A sanguinarina também inibe a paclitaxel mediada por polimerização de microtúbulos em concentrações micromolares. A sanguarina é o alcalóide relacionado a quelidonina, isolada a partir de Chelidonium majus. Quelidonina (figura 26), ao contrário da sanguinarina, não inibe a ligação de podofilotoxina à tubulina (Gelbke et all 1976).

Segundo Koyanagi et all (1994), um alcalóide estruturalmente semelhante, queleritrina (figura 27), também é inibidor da colchicina e da podofilotoxina a partir de ligação à tubulina, embora sejam necessárias concentrações superiores. Esta inibição é cerca de 20% mais fraca do que no caso da sanguinarina, que é por sua vez cerca de 10 vezes menos potente do que a quelidonina. Bem como a inibição da montagem de tubulina através de um mecanismo equivalente ao da colchicina, os alcalóides de sanguinarina e chelidonina, adicionalmente, parecem ter o potencial para reagir reversivelmente com grupos sulfidrilo de tubulina, evitando a montagem da tubulina(Ito et all 1991).

O agente sintético TN-16 39 inibe a formação de microtúbulos, e ensaios de competição, demonstraram que este efeito é mediado pela ligação ao local de colchicina na tubulina. A droga também previne que os microtúbulos em células doseado com paclitaxel (taxol) se estabilizem (Wipf et all 1996).

CONCLUSÃO

O câncer representa uma enfermidade cada vez mais comum em todo o mundo e a busca por moléculas cada vez mais potentes e menos tóxicas é constante, tendo como grande fornecedor de moléculas a natureza. Dada a ampla utilização clínica dos alcalóides de vinca e taxanos, é razoável argumentar que os microtúbulos representam o melhor alvo até o momento para quimioterapia e vontade continuam a ser um alvo promissor para novos agentes quimioterapêuticos.

Esta avaliação claramente destaca a importância da tubulina como um alvo para drogas anticâncer. Tubulina pode interagir com uma variedade de agentes estruturalmente diversos naturais e sintéticas. Os compostos podem reagir ou ligar em vários locais da tubulina ou com grupos sulfidrilo na tubulina. Também agentes anti-mitóticos (vários paclitaxel, dos alcalóides da vinca) são clinicamente eficazes. A descoberta de agentes, tais como a epotilonas e eleuterobina, que agem de uma maneira similar à do paclitaxel, estimulou a actividade grande entre os químicos, biólogos, e clínicos. É evidente que muitas novas drogas para o tratamento do cancro irão agir alvejando tubulina.

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